Skeletron Prime und Die Zwillinge sind stärkere Versionen von Skeletron bzw. Auge von Cthulhu.
Am Boden sind Skeleton Prime und die Zwillinge ziemlich zähe Gegner. Es empfielt sich daher ein Luftkampf, jedoch reichen Geisterstiefel, Wolke in einem Ballon und Flügel (Engelsflügel, Dämonenflügel) für einen solchen nicht aus, trotz ihrer Fähigkeiten den Spieler lange in der Luft zu lassen. Daher sollte man es mit einem Gravitationstrank und Fernkampfwaffen versuchen. Besonders geeignet ist hier der Maxihai mit mind. Silberkugeln und ausreichend Munition (ca. 2000). Daher empfiehlt es sich, vor diesen beiden Gegnern erst einmal den Zerstörer zu besiegen, um den Maxihai zu craften.
Desweiteren sollte man versuchen, sich möglichst mit dem folgenden Equipment auszurüsten:
Stats:
- 400 Lebenspunkte, 200 Manapunkte
Rüstungen:
- Adamantitrüstung (mit "Adamantitmaske" als Kopfteil)
- Titanrüstung(Immunität nach Angriff)
- Heilige Rüstung (mit "Heiliger Helm" als Kopfteil)
Waffen:
- Maxihai (mit möglichst 2000 Silberkugeln oder optimal verfluchten Kugeln)
- Adamantitarmbrust (mit möglichst 500 verfluchten Pfeilen)
- Heilige Armbrust (mit möglichst 500 verfluchten Pfeilen)
- Sternenkanone mit mindestens 50-100 Sternen (sicherheitshalber Alternativwaffe mitnehmen)
- Adamantitgleve, Adamantitschwert oder besser für einen eventuellen Nahkampf
Accessoires (möglichst auf + Abwehr geschmiedet):
- Band der Regeneration
- Kreuzhalskette
- Stein der Weisen
- Siegel des Bogenschützen
- Obsidianschild
- Alles, was + Fernkampfschaden etc. verursacht.
Tränke:
- Sämtliche Standard-Bufftränke wie Dornentrank, Schüssel mit Suppe, Bogenschießtrank usw.
- Gravitationstrank (mindestens 3-5)
- Großer Heiltrank bzw. Großer Manatrank (falls man versucht, mit magischen Waffen zu kämpfen.)
- Evtl. Mana-Wiederherstellungstrank
Hat man das Equipment relativ zusammen, sollte man kurz vor Kampfbeginn die Bufftränke trinken (Taste B), darunter auch den Gravitationstrank. Ruft man jetzt die Zwillinge oder Skeletron Prime, sollte man sich direkt bei Sichtkontakt mit den Tasten W und S in die Luft navigieren. Versucht am Besten immer bis zum höchsten und bis zum niedrigsten Punkt im Wechsel zu fliegen. Beide Bosse können mit eurer Geschwindigkeit nicht mithalten und fallen daher i.d.R schnell zurück, daher können sie euch nicht all zu oft Schaden hinzufügen. Versucht, den Angriffen so gut es geht auszuweichen und trinkt euren großen Heiltrank, falls eure Lebenspunkte mal auf 250 oder weniger fallen sollten. Benutzt nun im Dauerfeuer eure Fernkampfwaffen. Konzentriert euch bei Skeletron Prime hauptsächlich auf seinen Kopf und bei den Zwillingen auf einen von beiden (in der Regel ist "Spazmatism", das Nahkampfauge, am aufdringlichsten, da es mehr Schaden verursacht (ca. 22, Retinazer verursacht nur etwa 10 Schaden). Konzentriert euch also am besten erstmal auf dieses).
Es ist sogar möglich, mit dieser Taktik Teile der Bosse verschwinden zu lassen. Durch das ständige "Hoch und Runter" mit W und S, dem ständigen Erreichen des oberen Randes und möglichen anderen Faktoren kam es schon einige mal vor, dass z.B. einer der beiden Zwillinge oder Teile von Skeletron Primes Arsenal verschwanden. Bei den Zwillingen muss man sich dann nur noch mit einem Auge rumschlagen, wobei man darauf achten muss, nicht auch noch dieses zu "verlieren", da sonst der Kampf einfach ohne Belohnung oder Nachricht endet. Bei Skeletron Prime gehen schnell Komponenten wie der Prime Laser oder die Prime Kanone verloren, ohne dass diese besiegt wurden. Dieses Phänomen ist aber rein zufällig und relativ selten.
Zuletzt ist noch drauf zu achten, mit dem Gravitationstrank nicht in die Nähe von Fliegenden Inseln zu navigieren, da man dort häufig auf Lindwürmer stößt, welche den Kampf nur unnötig erschweren.
Eine weitere Taktik kann auch sein, einfach fünf Bananarangs zu nehmen und hoch und runter zu fliegen. Als erstes sollte man den Laser, dann die Kanone, dann die Säge, dann die Zange und dann den Kopf zu zerstören. bei den Zwillingen sollte man als erstes Retinazer und dann Spatzmatism vernichten (und am besten nicht beide gleichzeitig in der 2. Form haben).